近日，貴州大學(xué)綠色農(nóng)藥全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室宋寶安院士團(tuán)隊(duì)在國(guó)際化學(xué)領(lǐng)域極具影響力的頂級(jí)期刊《Chemical Society Reviews》（影響因子39.3）上發(fā)表了題為“Chemical management of phytopathogenic bacteria: Emerging compounds, molecular targets and outlook”的綜述論文。該論文系統(tǒng)介紹了植物病原細(xì)菌化學(xué)防治領(lǐng)域的最新研究進(jìn)展，全面總結(jié)了新型抗菌化合物的結(jié)構(gòu)分類與構(gòu)效關(guān)系，深入探討了基于化學(xué)生物學(xué)和多組學(xué)的靶標(biāo)發(fā)現(xiàn)技術(shù)，并對(duì)人工智能輔助藥物設(shè)計(jì)等未來(lái)發(fā)展方向進(jìn)行了展望。

圖文摘要

植物病原細(xì)菌對(duì)全球農(nóng)業(yè)生產(chǎn)造成重大威脅，每年經(jīng)濟(jì)損失巨大。目前，田間防治仍主要依賴銅制劑和少數(shù)幾種農(nóng)用抗生素。然而，長(zhǎng)期單一的用藥模式導(dǎo)致了嚴(yán)峻的抗藥性問(wèn)題，并帶來(lái)了環(huán)境污染和潛在的抗性基因轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)。面對(duì)現(xiàn)有藥劑品種老化、防效下降的現(xiàn)狀，亟需開(kāi)發(fā)具有新骨架、新穎作用機(jī)理的綠色高效殺菌劑。該綜述旨在通過(guò)整合生物化學(xué)與合成化學(xué)、靶標(biāo)發(fā)現(xiàn)及新藥設(shè)計(jì)等領(lǐng)域的最新成果，填補(bǔ)從實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)到田間應(yīng)用之間的鴻溝，為新型農(nóng)用抗細(xì)菌劑的創(chuàng)制提供科學(xué)依據(jù)。

論文全面總結(jié)了近十五年來(lái)報(bào)道的具有潛在應(yīng)用價(jià)值的新型抗細(xì)菌化合物。團(tuán)隊(duì)通過(guò)對(duì)大量文獻(xiàn)數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析，詳細(xì)討論了各類活性骨架的構(gòu)效關(guān)系及優(yōu)化策略。文章重點(diǎn)關(guān)注了含硫1,3,4-噁/噻二唑衍生物、異丙醇胺衍生物、介離子類衍生物、喹啉類衍生物、陽(yáng)離子表面活性劑、手性衍生物以及天然產(chǎn)物衍生物等幾大類化合物（圖1）。特別是其中的砜類衍生物和異丙醇胺類化合物，在生物活性上展現(xiàn)出顯著優(yōu)于傳統(tǒng)商品化藥劑的潛力。通過(guò)對(duì)這些新骨架的系統(tǒng)分析梳理，為后續(xù)的分子設(shè)計(jì)和先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)提供了豐富的化學(xué)空間。

圖1 具有植物病原細(xì)菌活性的代表性新分子骨架

針對(duì)新農(nóng)藥創(chuàng)制中作用靶標(biāo)不明這一制約新藥設(shè)計(jì)的瓶頸問(wèn)題，系統(tǒng)綜述了基于多組學(xué)技術(shù)的靶標(biāo)發(fā)現(xiàn)技術(shù)策略。文章不僅深入闡述了定量蛋白質(zhì)組學(xué)及化學(xué)蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)（如ABPP、DARTS）在直接捕獲靶標(biāo)蛋白中的應(yīng)用，還全面覆蓋了基因組學(xué)（Tn-seq、GWAS）、轉(zhuǎn)錄組學(xué)及代謝組學(xué)的前沿進(jìn)展（圖2）。通過(guò)整合這些技術(shù)，研究人員能夠從基因轉(zhuǎn)錄圖譜、蛋白表達(dá)水平及代謝網(wǎng)絡(luò)調(diào)控等多個(gè)維度，系統(tǒng)性地挖掘潛在的分子靶標(biāo)，從而精準(zhǔn)揭示藥劑的作用機(jī)理，實(shí)現(xiàn)了從傳統(tǒng)篩選向靶標(biāo)導(dǎo)向設(shè)計(jì)的跨越。

圖2 用于抗菌靶標(biāo)發(fā)現(xiàn)的關(guān)鍵組學(xué)技術(shù)概覽

文章深入解析了新型藥劑的作用機(jī)理，特別強(qiáng)調(diào)了從宏觀表型觀察向微觀分子靶標(biāo)確證的跨越。詳細(xì)論述了針對(duì)五大類關(guān)鍵系統(tǒng)的已驗(yàn)證機(jī)制：一方面是針對(duì)致病力因子的調(diào)控，如通過(guò)共價(jià)修飾HrpS蛋白阻斷III型分泌系統(tǒng)（TTSS），或靶向RpfF蛋白干擾群體感應(yīng)（QS）信號(hào)合成；另一方面則是鎖定關(guān)鍵酶與功能蛋白，針對(duì)細(xì)菌核心代謝通路的已確證靶標(biāo)，如丙酮酸激酶（PYK）、二氫硫辛酰胺琥珀酰轉(zhuǎn)移酶（DLST）、細(xì)胞分裂蛋白（FtsZ）以及脂肪酸合成酶（FabF）等。文章指出，明確這些具體的蛋白/酶靶標(biāo)及其與藥劑分子的結(jié)合模式，為擺脫傳統(tǒng)的經(jīng)驗(yàn)式篩選，轉(zhuǎn)向基于靶標(biāo)導(dǎo)向的藥物設(shè)計(jì)提供了堅(jiān)實(shí)的理論基礎(chǔ)。

圖3 抗菌劑作用關(guān)鍵靶標(biāo)與植物病原細(xì)菌的致病機(jī)制

對(duì)該領(lǐng)域的未來(lái)發(fā)展趨勢(shì)進(jìn)行了前瞻性展望。文章指出，人工智能輔助設(shè)計(jì)將成為未來(lái)的重要方向，利用深度學(xué)習(xí)模型挖掘新活性分子，能夠更高效地預(yù)測(cè)分子的抗細(xì)菌活性與成藥性。此外，開(kāi)發(fā)植物免疫激活劑以調(diào)動(dòng)植物自身防御系統(tǒng)，以及利用超分子組裝技術(shù)改善藥劑的理化性質(zhì)和持效期，也是極具潛力的發(fā)展新路徑。未來(lái)的植物細(xì)菌病害防治研究將更加注重多學(xué)科交叉，從單一的化合物篩選轉(zhuǎn)向基于系統(tǒng)生物學(xué)的新藥設(shè)計(jì)，以創(chuàng)制出更加高效、安全、綠色的農(nóng)藥新品種。

貴州大學(xué)綠色農(nóng)藥全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的博士研究生伍思凱為第一作者，宋寶安院士為本文的通訊作者。本研究獲得國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃（2022YFD）、貴州省科技重大專項(xiàng)（No.2017-5788-1）及貴州大學(xué)科技創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)（202403）等項(xiàng)目的資助。

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